Targin può essere prescritto con Ricetta RNR – medicinali soggetti a prescrizione medica da rinnovare volta per volta.
Confezioni
Targin 20 mg/10 mg 28 compresse a ril. prol.
Targin 40 mg/20 mg 28 compresse a ril. prol.
Targin 5 mg/2,5 mg 28 compresse a ril. prol.
Informazioni commerciali sulla prescrizione
Ricetta: RNR – medicinali soggetti a prescrizione medica da rinnovare volta per volta
Classe: A
Principio attivo: Oxicodone + Naloxone
Gruppo terapeutico: Analgesici oppioidi
ATC: N02AA55 – Oxicodone e naloxone
Forma farmaceutica: compressa a rilascio prolungato
Indicazioni
Posologia
Posologia
L’efficacia analgesica di Targin è equivalente a quella delle formulazioni a rilascio prolungato di ossicodone cloridrato.
La dose deve essere aggiustata in base all’intensità del dolore e alla sensibilità individuale del paziente. Senza diversa prescrizione, queste compresse devono essere somministrate come di seguito indicato:
Adulti
La dose iniziale abituale per un paziente mai trattato con oppioidi è di 10 mg/5 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato, ad intervalli di 12 ore.
Sono disponibili dosaggi inferiori per facilitare la titolazione della dose all’inizio della terapia con oppioidi e l’aggiustamento individuale della dose.
I pazienti che sono già in trattamento con oppioidi possono iniziare con dosi più alte in base alla precedente esperienza.
La dose massima giornaliera di queste compresse è 160 mg di ossicodone cloridrato e 80 mg di naloxone cloridrato. La dose massima giornaliera è riservata ai pazienti che sono stati precedentemente trattati con una dose giornaliera stabile e che necessitano ora di una dose maggiore. Particolare attenzione deve essere posta nel valutare l’opportunità di un aumento della dose in caso di pazienti con funzionalità renale compromessa e pazienti con insufficienza epatica lieve. Per quei pazienti che richiedono dosi maggiori deve essere presa in considerazione la somministrazione di dosi supplementari di ossicodone cloridrato a rilascio prolungato agli stessi intervalli di tempo, tenendo conto della massima dose giornaliera di 400 mg di ossicodone cloridrato a rilascio prolungato. In caso di dose supplementare di ossicodone cloridrato, l’effetto benefico di naloxone cloridrato sulla funzione intestinale può essere compromesso.
Dopo la completa interruzione della terapia con queste compresse a rilascio prolungato e conseguente passaggio ad altro oppioide si può verificare un peggioramento della funzione intestinale.
Alcuni pazienti in trattamento con Targin secondo un regolare schema temporale, possono necessitare di analgesici a rilascio immediato come “farmaco di soccorso“ per il trattamento del dolore episodico intenso. Targin è una formulazione a rilascio prolungato e per questo non indicato per il trattamento del dolore episodico intenso.
Per il trattamento del dolore episodico intenso, una singola dose di farmaco di soccorso dovrebbe corrispondere a 1/6 dell’equivalente dose giornaliera di ossicodone cloridrato.
La necessità di più di due somministrazioni di “farmaci di soccorso“ al giorno è generalmente una indicazione che il dosaggio di Targin richiede un aggiustamento in aumento. Questo aggiustamento deve essere effettuato ogni 1 – 2 giorni con incrementi di 5 mg/2,5 mg due volte al giorno o, dove necessario <2,5 mg/1,25 mg o > 10 mg/5 mg di ossicodone cloridrato/ naloxone cloridrato sino a che non venga raggiunta una dose adeguata.
Lo scopo è quello di stabilire la specifica dose individuale da assumere due volte al giorno, che mantenga un’adeguata analgesia e che ricorra il meno possibile ad altro “farmaco di soccorso“ per tutto il tempo per cui è necessaria una terapia per il dolore.
Concentrazioni al picco plasmatico leggermente elevate (dose corretta) devono essere considerate quando sono usate le compresse da 2,5 mg/1,25 mg.
Targin è assunto ad un determinato dosaggio due volte al giorno secondo un regolare schema terapeutico. Mentre una somministrazione simmetrica (stesso dosaggio mattina e sera) soggetta ad uno schema temporale fisso (ogni 12 ore) è appropriata per la maggior parte dei pazienti, alcuni pazienti, in base alla situazione di dolore individuale, possono trarre beneficio da un dosaggio asimmetrico adattato all’andamento del proprio dolore. Generalmente deve essere scelta la dose analgesica efficace più bassa.
Nella terapia del dolore non maligno, dosi giornaliere fino a 40 mg/ 20 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato sono generalmente sufficienti, ma possono essere necessarie dosi più alte.
Per dosi non praticabili con questa posologia, sono disponibili altre posologie di questo medicinale.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Targin non è stata stabilita nei bambini al di sotto dei 18 anni. Non esistono dati disponibili.
Pazienti anziani
Come per gli adulti più giovani il dosaggio deve essere aggiustato in base all’intensità del dolore e alla sensibilità del singolo paziente.
Pazienti con funzionalità epatica compromessa
Uno studio clinico nei pazienti con compromissione epatica ha mostrato che le concentrazioni plasmatiche sia di ossicodone che di naloxone, sono elevate). Le concentrazioni di naloxone sono incrementate in modo maggiore rispetto all’ossicodone. (vedere paragrafo 5.2). Non è ancora nota la rilevanza clinica di un’esposizione relativamente alta a naloxone nei pazienti con compromissione epatica. Deve essere usata particolare attenzione quando si somministrano queste compresse a pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 4.4). Targin è controindicato nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafo 4.3).
Pazienti con funzionalità renale compromessa
Uno studio clinico nei pazienti con compromissione renale ha mostrato che le concentrazioni plasmatiche sia di ossicodone che di naloxone sono elevate(vedere paragrafo 5.2). Le concentrazioni di naloxone sono incrementate in modo maggiore rispetto all’ossicodone Non è ancora nota la rilevanza clinica di un’esposizione relativamente alta a naloxone nei pazienti con compromissione renale. Deve essere usata particolare attenzione quando si somministrano queste compresse a pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di Targin nei bambini sotto i 18 anni di età. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Le compresse a rilascio prolungato sono assunte al dosaggio stabilito due volte al giorno in accordo ad uno schema temporale fisso.
Le compresse a rilascio prolungato possono essere assunte con sufficiente liquido con o senza cibo. Queste compresse devono essere deglutite intere, non rotte, masticate o schiacciate (vedere paragrafo 4.4).
Durata dell’uso
Le compresse non devono essere somministrate per lunghi periodi se non assolutamente necessario. Se in base alla natura e alla gravità del dolore si rendesse necessario un trattamento a lungo termine, è richiesto un attento e regolare monitoraggio per stabilire se e in quale misura sia necessario un ulteriore trattamento. Se il paziente non necessita più di una terapia oppioide, può essere consigliabile diminuire la dose di Targin gradualmente (vedere paragrafo 4.4).
Controindicazioni
- Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1
- Grave depressione respiratoria con ipossiemia e/o ipercapnia
- Malattia polmonare ostruttiva grave
- Cuore polmonare
- Asma bronchiale grave
- Ileo paralitico non indotto da oppioidi
- Compromissione epatica moderata o grave.
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Si deve usare cautela quando si somministrano queste compresse a pazienti con:
- Funzione respiratoria gravemente compromessa
- Apnea del sonno
- Co-somministrazione di depressori del SNC (vedere sotto e il paragrafo 4.5)
- Inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO, vedere sotto e il paragrafo 4.5)
- Tolleranza, dipendenza fisica e astinenza (vedere sotto)
- Dipendenza psicologica [dipendenza], profilo di abuso e storia di abuso di sostanze e / o alcol (vedere sotto)
- Anziani o infermi
- Trauma cranico, lesioni intracraniche o aumento della pressione intracranica, ridotto livello di coscienza di origine incerta
- Disturbo epilettico o predisposizione alle convulsioni
- ipotensione
- Ipertensione
- Pancreatite
- Lieve compromissione epatica
- Compromissione renale
- Ileo paralitico indotto da oppioidi
- Mixedema
- Ipotiroidismo
- Morbo di Addison (insufficienza corticale surrenale)
- Ipertrofia prostatica
- Psicosi tossica
- Alcolismo
- Delirium tremens
- Colelitiasi
- Malattie cardiovascolari preesistenti
Depressione respiratoria
Il rischio principale dell’eccesso di oppioidi è la depressione respiratoria.
Disturbi respiratori legati al sonno
Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, inclusa l’apnea centrale del sonno (CSA) e l’ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che si presentano con CSA, prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi.
Rischio sulla somministrazione concomitante di medicinali sedativi quali le benzodiazepine o farmaci correlati.
L’uso concomitante di oppioidi, incluso ossicodone cloridrato e farmaci sedativi quali le benzodiazepine o farmaci correlati può portare alla sedazione, alla depressione respiratoria, al coma e alla morte. A causa dei rischi, la prescrizione di questi medicinali sedativi in concomitanza a Targin deve essere riservata solo a quei pazienti per i quali non vi sono altri trattamenti alternativi possibili. Se si decide di prescrivere Targin in concomitanza a medicinali sedativi, deve essere utilizzata la più bassa dose efficace e per la minor durata possibile.
I pazienti dovranno essere monitorati attentamente rispetto alla comparsa di segni e sintomi di sonnolenza e difficoltà respiratoria. È inoltre fortemente raccomandato informare i pazienti e i loro familiari di prestare attenzione a tali segni e sintomi (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori delle MAO
Targin deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono inibitori delle MAO o che hanno ricevuto gli inibitori delle MAO nelle due settimane precedenti.
Deve inoltre essere usata cautela nel somministrare queste compresse a pazienti con lieve compromissione epatica o renale. Attento monitoraggio medico è particolarmente necessario per pazienti con grave compromissione renale.
La diarrea può essere considerata un possibile effetto del naloxone.
Tolleranza, dipendenza fisica e astinenza
Durante la somministrazione a lungo termine, il paziente può sviluppare tolleranza al medicinale e richiedere dosi più elevate per mantenere l’effetto analgesico desiderato. La somministrazione cronica di queste compresse può condurre ad una dipendenza fisica. A seguito di brusca interruzione della terapia possono manifestarsi sintomi da astinenza. Se non è più necessario il trattamento, può essere consigliabile ridurne gradualmente la dose giornaliera al fine di evitare la sindrome da astinenza. (vedere paragrafo 4.2)
Targin non è indicato per il trattamento di sintomi da astinenza.
Dipendenza psicologica [dipendenza], profilo di abuso e storia di abuso di sostanze e / o alcol
Esiste la possibilità di sviluppare dipendenza psicologica agli analgesici oppioidi, incluso Targin. Queste compresse devono essere usate con particolare attenzione nei pazienti con storia d’abuso di alcool e droga. L’ossicodone da solo ha un profilo d’abuso simile a quello degli altri potenti agonisti oppioidi.
Al fine di non compromettere la caratteristica di rilascio prolungato delle compresse a rilascio prolungato, le compresse devono essere assunte intere e non devono essere rotte, masticate o frantumate. Ingerire le compresse a rilascio prolungato rompendole, masticandole o frantumandole comporta un più veloce rilascio dei principi attivi e l’assorbimento di una possibile dose fatale di ossicodone (vedere paragrafo 4.9).
I pazienti che hanno sviluppato sonnolenza o sonno improvviso devono astenersi dal guidare veicoli o usare macchinari. Inoltre una riduzione della dose o il termine della terapia può essere considerato. A causa dei possibili effetti additivi, bisogna usare cautela quando i pazienti stanno assumendo altri medicinali sedativi in combinazione con Targin (vedere paragrafi 4.5 e 4.7).
L’uso concomitante di alcol e Targin può aumentare gli effetti indesiderati di Targin; l’uso concomitante deve essere evitato.
Non sono stati condotti studi sulla sicurezza ed efficacia di queste compresse nei bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età. Per questo motivo non è raccomandato l’uso nei bambini ed adolescenti sotto i 18 anni di età.
Non esiste esperienza clinica nei pazienti con cancro associato a carcinomatosi peritoneale o sindrome subocclusiva negli stadi avanzati dei tumori dell’apparato digerente e pelvico. Perciò l’uso di queste compresse non è raccomandato in questi soggetti.
Queste compresse non sono raccomandate per uso preoperatorio o entro le 12/24 ore post-operatorie. Sulla base del tipo e della misura dell’intervento, della procedura anestetica selezionata, di altro co-medicamento e della condizione individuale del paziente, il tempo esatto per l’avvio di un trattamento post-operatorio con queste compresse dipende dall’attenta valutazione del rapporto rischio/ beneficio per ogni singolo paziente.
È fortemente scoraggiato ogni abuso di queste compresse da parte di tossicodipendenti. L’abuso delle compresse per via parenterale, intranasale o orale da parte di individui dipendenti da agonisti oppioidi, come l’eroina, la morfina o il metadone, produce marcati sintomi da astinenza – a causa delle caratteristiche del naloxone di antagonista del recettore oppioide – o intensifica i sintomi da astinenza già presenti (vedere paragrafo 4.9).
Le compresse sono costituite da una matrice polimerica, destinata solamente ad uso orale. Iniezioni per via parenterale per uso illecito dei componenti della compressa a rilascio prolungato (specialmente talco) possono provocare necrosi del tessuto locale e granulomi polmonari o possono portare ad altri effetti indesiderati gravi e potenzialmente fatali.
La matrice vuota della compressa a rilascio prolungato può essere visibile nelle feci.
Gli oppioidi possono influenzare gli assi ipotalamo-ipofisi-surrene e delle gonadi. Tra i cambiamenti osservati ci sono un aumento della prolattina nel siero e una riduzione del livello di cortisolo e testosterone nel plasma. Sintomi clinici possono verificarsi a causa di questi cambiamenti ormonali.
Nei pazienti in trattamento a lungo termine con oppioidi, il passaggio a Targin può inizialmente provocare sintomi da astinenza o diarrea.
In particolare, a dosi elevate può verificarsi iperalgesia che non risponderà a un ulteriore aumento della dose di ossicodone. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di ossicodone o un cambiamento dell’oppioide da usare nel trattamento.
L’uso di Targin può produrre risultati positivi nei controlli antidoping. L’uso di Targin come agente dopante può diventare pericoloso per la salute.
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio.galattosio non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
I farmaci che possono essere depressivi del SNC includono, ma non si limitano a: altri oppiacei, gabapentinoidi, come pregabalin, ansiolitici, ipnotici e sedativi (incluse benzodiazepine), antidepressivi, antipsicotici, antiistaminici,e anti-emetici.
Sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti dell’International Normalized Ratio (INR o tempo di Quick) in entrambe le direzioni quando ossicodone e gli anticoagulanti cumarinici sono assunti contemporaneamente.
L’ossicodone è metabolizzato principalmente attraverso le vie citocromiali CYP3A4 e CYP2D6 (vedere paragrafo 5.2). L’attività di queste vie metaboliche può essere inibita o indotta dalla contemporanea somministrazione di altri farmaci o da elementi della dieta. La dose di Targin deve essere modificata di conseguenza.
Gli inibitori di CYP3A4, come gli antibiotici della classe dei macrolidi (per es. claritromicina, eritromicina, telitromicina), gli antifungini azolici (per es. ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo), gli inibitori delle proteasi (per es. ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir), la cimetidina e il succo di pompelmo possono causare una diminuita clearance di ossicodone da cui può derivare una sua aumentata concentrazione plasmatica. Può essere quindi necessaria una riduzione della dose delle compresse e una conseguente ri-titolazione.
Gli induttori di CYP3A4, come la rifampicina, la carbamazepina, la fenitoina e l’integratore noto come “erba di San Giovanni“ possono aumentare il metabolismo e la clearence di ossicodone, da cui può risultare una sua diminuita concentrazione plasmatica. Si consiglia di usare cautela poiché può essere necessaria una nuova titolazione per ottenere un livello adeguato nel controllo del dolore.
Teoricamente, i medicinali che inibiscono l’attività di CYP2D6, come la paroxetina, la fluoxetina, e la chinidina possono provocare una diminuzione della clearance di ossicodone che può portare ad una sua aumentata concentrazione plasmatica. La somministrazione concomitante di inibitori di CYP2D6 non ha effetto significativo sull’eliminazione di ossicodone e non ha influenza sui suoi effetti farmacodinamici.
Studi in vitro sul metabolismo indicano che non sono previste interazioni clinicamente rilevanti tra ossicodone e naloxone. A concentrazioni terapeutiche, è minimo il rischio di interazioni clinicamente rilevanti tra paracetamolo, acido acetilsalicilico o naltrexone e l’associazione di ossicodone e naloxone.
Interazioni riportate su letteratura scientifica internazionale
Prima di prendere “Targin” insieme ad altri farmaci come “Aurantin – Soluzione (uso Interno)”, “Carbamazepina EG”, “Carbamazepina Zentiva – Compressa A Rilascio Modificato”, “Dintoina”, “Dintoinale”, “Dronedarone Aristo”, “Fenitoina Hikma”, “Gamibetal Complex”, “Gardenale”, “Luminale – Compressa”, “Multaq”, “Mycobutin”, “Mysoline”, “Rifadin”, “Rifater”, “Rifinah”, “Rifocin”, “Tegretol”, etc.., chiedi al tuo al tuo medico o farmacista di fiducia di verificare che sia sicuro e non dannoso per la tua salute …
Fertilità, gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati sull’uso di Targin nelle donne in gravidanza e durante il parto. I limitati dati nell’essere umano sull’uso di ossicodone durante la gravidanza non rivelano un aumentato rischio di anomalie congenite. Per il naloxone sono disponibili dati clinici insufficienti sull’esposizione in gravidanza. Tuttavia, l’esposizione sistemica delle donne al naloxone dopo l’uso di queste compresse è relativamente bassa (vedere paragrafo 5.2). Sia naloxone che ossicodone penetrano nella placenta. Non sono stati condotti studi sugli animali con ossicodone e naloxone in associazione (vedere paragrafo 5.3). Gli studi sugli animali con ossicodone o naloxone somministrati come medicinale singolo non hanno rilevato alcun effetto teratogenico o embriotossico.
La somministrazione di ossicodone per un lungo periodo durante la gravidanza può portare sintomi di astinenza nel neonato. Se somministrato durante il parto, ossicodone può provocare depressione respiratoria nel neonato. Queste compresse devono essere usate durante la gravidanza solo se i benefici superano i possibili rischi del nascituro o neonato.
Allattamento
L’ossicodone passa nel latte materno. È stato misurato un rapporto di concentrazione latte – plasma di 3,4:1 e pertanto sono ipotizzabili effetti dell’ossicodone nel lattante. Non è noto se anche il naloxone penetri nel latte materno. Comunque dopo l’assunzione di queste compresse i livelli sistemici di naloxone sono molto bassi (vedere paragrafo 5.2). Non può essere escluso un rischio per il lattante, in particolare dopo l’assunzione di dosi multiple di queste compresse da parte della madre che allatta. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Targin.
Fertilità
Non ci sono dati inerenti alla fertilità.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Effetti indesiderati
Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA
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Comune (≥ 1/100,< 1/10)
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Non comune (≥1/1.000, <1/100)
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Raro (> 1/10.000 <1/1.000)
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Molto raro (<1/10.000)
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Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
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Disturbi del sistema immunitario
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Ipersensibilità
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione
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Diminuzione dell’appetito fino a perdita dell’appetito
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Disturbi psichiatrici
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Insonnia
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Irrequietezza
Alterazioni del pensiero
Ansia
Stato confusionale
Depressione
Diminuzione della libido
Nervosismo
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Dipendenza ( vedere sezione 4.4 )
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Euforia
Allucinazioni
Incubi
Aggressività
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Patologie del sistema nervoso
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Capogiro
Emicrania
Sonnolenza
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Convulsioni1
Disturbi dell’attenzione
Disgeusia
Disordini del linguaggio
Sincope
Tremori
Letargia
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Parestesia
Stato di sedazione
Sindrome da apnea del sonno (vedere sezione 4.4)
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Patologie dell’occhio
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Problemi nella vista
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Patologie dell’orecchio e del labirinto
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Vertigini
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Patologie cardiache
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Angina pectoris2
Palpitazioni
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Tachicardia
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Patologie vascolari
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Vampate di calore
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Diminuzione della pressione sanguigna
Aumento della pressione sanguigna
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
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Dispnea
Rinorrea
Tosse
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Sbadiglio
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Depressione respiratoria
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Patologie gastrointestinali
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Dolore addominale
Costipazione
Diarrea
Bocca secca
Dispepsia
Vomito
Nausea
Flatulenza
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Distensione addominale
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Patologie dentali
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Eruttazione
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Patologie epatobiliari
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Aumento degli enzimi epatici
Colica biliare
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||||
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
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Disfunzione erettile
|
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
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Prurito
Reazioni della pelle
Iperidrosi
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||||
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
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Crampi muscolari
Spasmi muscolari
Mialgia
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||||
Patologie renali e urinarie
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Urgenza nella minzione
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Ritenzione urinaria
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|||
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
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Astenia
Fatica
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Sindrome di astinenza
Dolore al petto
Brividi
Malessere
Dolore
Edema periferico
Sete
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|||
Esami diagnostici
|
Diminuzione del peso
|
Aumento di peso
|
|||
Traumatismo, avvelenamento e complicazione da procedura
|
Lesioni per incidenti
|
Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA
|
Comune (≥ 1/100,< 1/10)
|
Non comune (≥1/1.000, <1/100)
|
Raro (> 1/10.000 < 1/1.000)
|
Molto raro (<1/10.000)
|
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
|
Infezioni e infestazioni
|
Herpes simplex
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||||
Disturbi del sistema immunitario
|
Reazioni anafilattiche
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione
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Disidratazione
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Aumento dell’appetito
|
|||
Disturbi psichiatrici
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Alterazione dell’umore e cambiamento della personalità
Ridotta attività
Iperattività psicomotoria
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Agitazione
Disturbi della percezione (ad es.derealizzazione)
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Patologie del sistema nervoso
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Concentrazione diminuita
Emicrania
Ipertonia
Contrazioni muscolari involontarie
Ipoestesia
Coordinazione anormale
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Iperalgesia
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Patologie dell’orecchio e del labirinto
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Alterazione dell’udito
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Patologie vascolari
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Vasodilatazione
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
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Disfonia
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Patologie gastrointestinali
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Singhiozzo
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Disfagia
Ileo
Ulcerazioni della bocca
Stomatite
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Melena
Sanguinamento gengivale
|
Carie dentali
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|
Patologie epatobiliari
|
Colestasi
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||||
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
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Cute secca
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Orticaria
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Patologie renali e urinarie
|
Disuria
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Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
|
Ipogonadismo
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Amenorrea
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
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Edema
Tolleranza al farmaco
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Sindrome di astinenza neonatale
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